Paraneoplastische neurologische Syndrome

Bei den paraneoplastischen neurologischen Syndromen (PNS) handelt es sich um seltene Tumor-assoziierte Erkrankungen. Pathophysiologisch liegt wahrscheinlich eine Autoimmunpathogenese zugrunde. Hierbei wird eine immunologische Kreuzreaktion postuliert zwischen den ektop im Tumor exprimierten sog. onkoneuralen Antigenen und dem Nervengewebe, in dem diese intrazellulär lokalisierten Antigene zum physiologischerweise vorhandenen Repertoire gehören. Von besonderer Bedeutung ist, dass in über 60 % der Fälle PNS der Tumormanifestation vorausgehen können.
Zwischenzeitlich zeichnet sich mit den in den letzten Jahren beschriebenen Autoimmun-Enzephalopathien in Zusammenhang mit antineuronalen Antikörpern gegen membrangebundene/ synaptische Antigene eine neue Gruppe von weiteren, jedoch nur fakultativ Tumor-assoziierten Syndromen ab.

Routine-Liquorbefund bei PNS

Der liquordiagnostische Routinebefund ist in mehr als 90 % der Fälle pathologisch, jedoch nicht spezifisch. Hierbei können sich neben einer meist nur mäßigen Pleozytose eine Schrankenfunktionsstörung und/ oder eine intrathekale, oftmals oligoklonale Immunglobulin-Produktion finden; letztere fällt bei bis zu 10 % der Patienten als isolierter Liquorbefund auf. Eine Pleozytose scheint insbesondere in den frühen Krankheitsstadien zu dominieren und kann sich im Krankheitsverlauf normalisieren. Eindeutige Unterschiede im Routine-Liquorbefund hinsichtlich den einzelnen PNS, den zugrundeliegenden Tumoren oder dem Behandlungsstatus finden sich nicht.
Bei den fakultativ paraneoplastischen Autoimmun-Enzephalopathien fallen ebenfalls o.g. unspezifische Routine-Liquorbefunde bei ca. 90 % der Patienten auf. Die einzige Ausnahme in dieser Gruppe bilden die mit den „VGKC-Komplex-Antikörpern“ (Caspr2 und LGI1) assoziierten Syndrome, bei denen nur in 25 bzw. 41 % ein auffälliger Routine-Liquorbefund beschrieben wird.

Differentialdiagnostische Aspekte der Liquoruntersuchung

PNS können das gesamte zentrale Nervensystem (Gehirn, Myelon, Retina), das periphere Nervensystem (Spinalwurzeln, motorische, sensible und autonome Nerven), die neuromuskuläre Endplatte sowie den Muskel betreffen. Daher gibt es eine Vielzahl von Differentialdiagnosen, die zum Teil mittels erweiterter Liquordiagnostik abgegrenzt werden können. An erster Stelle stehen infektiös-entzündliche Erkrankungen (virale Enzephalitis, progressive multifokale Leukenzephalopathie, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung). Die Unterscheidung der PNS von anderen autoimmun-entzündlichen Erkrankungen (Multiple Sklerose, Sarkoidose, Kollagenosen, Vaskulitiden) gelingt alleine mit der Routine-Liquordiagnostik nicht. Eine Meningeosis neoplastica stellt ebenfalls eine wichtige Differentialdiagnose dar und sollte ggf. durch mehrmalige Liquoruntersuchungen im Verlauf ausgeschlossen werden.

Antineuronale Antikörper

Innerhalb der letzten Jahre wurde eine zunehmende Anzahl an antineuronalen Antikörpern in Liquor und Serum im Zusammenhang mit PNS und Autoimmun-Enzephalopathien beschrieben. Hierbei gewinnt die Klassifikation dieser Antikörper anhand ihrer intrazellulären oder membranständigen/ synaptischen neuronalen Zielstrukturen zunehmend an Bedeutung, da der Antikörperbefund mitunter hinsichtlich der Entität des zugrundeliegenden Tumors sowie therapeutische und prognostische Rückschlüsse erlaubt.

Antineuronale Antikörper gegen intrazelluläre Antigene

Die gemäß eines europäischen Konsensuspapers sog. gut charakterisierten antineuronalen Antikörper (HuD, Ri, Yo, Ma1, Ma2, CV2/CRMP5 und Amphiphysin) richten sich gegen intrazelluläre neuronale Antigene. Insbesondere bei der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration ist die zusätzliche Bestimmung von anti-Tr-Antikörpern (bei M. Hodgkin) sinnvoll. Wenngleich diese Antikörper in der Pathogenese der PNS wahrscheinlich keine relevante Rolle spielen und a.e. ein immunologisches Epiphänomen darstellen, liegt ihr diagnostischer Wert in ihrer Indikatorfunktion hinsichtlich eines zugrundeliegenden Tumorleidens (in absteigender Häufigkeit: kleinzelliges Bronchialkarzinom, Mamma- und gynäkologische Karzinome, großzelliges Bronchial-Karzinom, Prostata-, Hoden- und Thymuskarzinom, M. Hodgkin). Ferner ist insbesondere der Befund eines hohen Antikörper-Titers auch bei fehlendem Nachweis eines Tumors beweisend für die Diagnose eines PNS. Die Antiköperbestimmung erfolgt im Serum, sollte in einem in der Diagnostik erfahrenen Labor durchgeführt werden und auf zwei unabhängigen Labormethoden (Immunhistochemie und Bestätigungstest mittels Immunoblot bzw. line assay unter Verwendung von rekombinanten Proteinen) beruhen. Nachdem die gut charakterisierten antineuronalen Antikörper bis auf wenige Ausnahmen zwar pathognomonisch für ein zugrundeliegendes Tumorleiden, jedoch nicht spezifisch für einzelnes paraneoplastisches Syndrom sind, empfiehlt es sich, diese Antikörper én bloc zu bestimmen. Eine Antikörperdiagnostik im Liquor ist nur in seltenen Ausnahmefällen, z.B. bei klinisch dringendem Verdacht und negativem oder grenzwertigem Befund im Serum erforderlich; pathophysiologischerseits wird die Hypothese einer Autoimmungenese der PNS gestützt durch den Nachweis einer Antigen-spezifischen intrathekalen Synthese dieser Antikörper insbesondere bei PNS des zentralen Nervensystems im Sinne einer klinisch-immunologischen Korrelation. Als weitere, gegen intrazelluläre Antigene gerichtete Antikörper, die jedoch nicht das  Kriterium der „gut charakterisierten Antikörper“ erfüllen, sind die Tumor-assoziierten anti-SOX1- und ZIC4-Antikörper zu nennen. Die fakultativ-paraneoplastischen Antikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD) wurden bei Patienten mit limbischer Enzephalitis, Temporallappen-Anfällen sowie bei Patienten mit stiff-person-Syndrom beschrieben.

Antineuronale Antikörper gegen mebrangebundene/synaptische Antigene

Eine zunehmende Anzahl an ZNS-Syndromen aus dem Formenkreis der limbischen Enzephalitis sowie andere diffuse oder komplexe Enzephalopathien, teils mit führenden psychiatrischen Symptomen sowie Temporallappen-Anfälle, lassen sich auf eine Autoimmun-pathogenese zurückführen. Die hiermit assoziierten antineuronalen Antikörper sind meist gegen membrangebundene oder synaptische Antigene gerichtet und spielen möglicherweise eine kausale Rolle in der Pathogenese. Diese fakultativ-paraneoplastischen Syndrome sind wesentlich häufiger als die o.g. PNS. Von entscheidender Bedeutung ist, dass diese Erkrankungen im Gegensatz zu den PNS in Assoziation mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene oft auf eine Immuntherapie ansprechen und die Antikörper-Konzentrationen mit dem Therapieerfolg sinken können. Mit ca. 80 % der Fälle dominieren Antikörper gegen den Glutamat-Rezeptor NMDA und gegen LGI1 (leucine-rich glioma inactivated 1) aus dem „VGKC-Antikörper-Komplex“. Wesentlich seltener finden sich Antikörper gegen den GABAB- und Glycin-Rezeptor, die Glutamat-Rezeptoren AMPA1 und 2 sowie gegen die axo-glialen Proteine Contactin-2 und CASPR2 (contactin associated protein-like 2), welche ebenfalls zu dem „VGKC-Antikörper-Komplex“ gezählt werden. Die Antikörper-Diagnostik sollte parallel in Liquor und Serum erfolgen. Methodisch sind monospezifische zellbasierte indirekte Immunfluoreszenz-Assays unter Verwendung transfizierter HEK-Zellen oder Radioimmuno-assays (RIA) in spezialisierten Laboren zu bevorzugen.

Tabelle 1: Wertigkeit verschiedener Liquorparameter bei der Diagnostik der PNS
Methode Diagnose
sichernd
Differentialdiagnostisch
relevant
Therapie
entscheidend
Zellzahl    
Zelldifferenzierung    
Blut-Liquor-Schranke
• Gesamtprotein
• QAlb

 



 

Humorale Immunreaktion
• Intrathekale IgG-Synthese
• Intrathekale IgM-Synthese
• Intrathekale IgA-Synthese
• Oligoklonale Banden

 





 

Laktat
Glukose-Quotient

 

 

Literatur

Giometto B, Grisold W, MD; Vitaliani R et al. for the PNS Euronetwork. Paraneoplastic Neurologic Syndrome in the PNS Euronetwork Database. Arch Neurol 2010;67:330-335.

Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-40.

Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol 2010;257:509-17.

Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology 2011;77;179

Psimaras D, Carpentier AF, Rossi C, et al. for the PNS Euronetwork. Cerebrospinal fluid study in paraneoplastic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:42–45.

Stich O, Jarius S, Kleer B, Rasiah C, Voltz R, Rauer S (2007) Specific antibody index in cerebrospinal fluid from patients with central and peripheral paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neuroimmunology 2007;183:220-224.