Meningitis

Bereits die Inspektion des Liquors kann unter Umständen wichtige Hinweise liefern. So sollte ein trüber Liquor an eine eitrige Meningitis, ein blutiger oder xanthochromer Liquor an eine Subarachnoidalblutung denken lassen.
Eine erhöhte Zellzahl ist Diagnose sichernd, eine normale Zellzahl bei normalem Immunstatus schließt die Diagnose weitgehend aus. Eine seltene Ausnahme stellt die nicht-eitrige, sog. apurulente Meningitis dar (Felgenhauer). Von großer Bedeutung ist die Liquor-Zytologie (lymphozytäre vs. granulozytäre Meningitis), da sie differenzialdiagnostisch wichtige Hinweise und damit Therapie entscheidende Informationen liefert. Dies gilt auch für die Parameter Glukose-Quotient, Laktat und Parameter, die die Blut-Liquor-Schranke erfassen, wie Gesamteiweiß, Albumin-Quotient und Quotienten-Diagramm (siehe Tabelle 1). Während ein einzelner dieser Parameter nicht ausreicht, um beispielsweise eine virale von einer bakteriellen Meningitis zu unterscheiden, gelingt diese prognostisch und therapeutisch wichtige Differenzierung mit 99% Sicherheit, wenn alle Parameter zusammen ausgewertet werden (Spanos). Die Zytologie ist dabei nicht nur in der Lage, zwischen vermutlich bakterieller und viraler Genese zu unterscheiden, sie differenziert auch ein meningitisches Syndrom im Rahmen einer Meningeosis neoplastica oder einer Subarachnoidalblutung von einer Meningitis im engeren Sinne [Kluge]. Indikatoren einer bakteriellen Entzündung im Serum wie CRP und Procalcitonin können weitere differenzialdiagnostisch wichtige Hinweise liefern (Gerdes).

Tabelle 1: Typische Liquorbefunde bei verschiedenen Meningitiden (nach Felgenhauer: Labordiagnostik neurologischer Erkrankungen)
Liquor-Parameter bakterielle Meningitis virale Meningitis tuberkulöse Meningitis
Zellzahl
/µl
> 1000 < 1000 < 1000
Zytologie granulozytär lymphozytär gemischtzellig
Glukose-Quotient erniedrigt normal erniedrigt
Laktat
mmol/l
> 5 < 5 > 5
Gesamteiweiß
mg/l
> 1000 < 1000 > 1000
Blut-Liquor-Schranke Schwer gestört Normal bis leicht gestört Schwer gestört
Intrathekale Ig-Synthese Im Verlauf IgA, IgG Im Verlauf IgG Im Verlauf IgA

Um eine gezielte Therapie einleiten zu können, ist nach der initialen Differenzierung in virale, bakterielle, tuberkulöse, und sonstige Meningitiden ein Erregernachweis zur gezielten kausalen Therapie wünschenswert. Aufgrund der teilweise geringen Sensitivität der verschiedenen Nachweisverfahren bietet sich eine Kombination verschiedener Methoden zum Erregernachweis an (Übersicht bei Petereit et al).

Zu den häufigen Erregern einer eitrigen Meningitis beim Immunkompetenten gehören Neisseria meningitidis bei Jugendlichen und Streptokokkus pneumoniae im höheren Lebensalter und Staphylokokkus aureus bei Schädel-Hirn-Trauma oder operativem Eingriff an der Kalotte in der Vorgeschichte. Bei immunsupprimierten/ immunschwachen Patienten können auch eine Reihe anderer Erreger, darunter Kryptokokken, Pilze und bei entsprechender Vorgeschichte auch Hospitalkeime erwartet werden. Subakute Meningitiden können durch Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum und Mycobakterium tuberculosis hervorgerufen werden (siehe auch Neuroborreliose, Neurolues, Neurotuberkulose).

Behandelbare lymphozytäre Meningitiden werden in der Regel durch Herpes simplex Virus Typ 2 hervorgerufen. Eine Vielzahl von viralen Erregern, für die jedoch keine Therapie zur Verfügung steht, darunter Adeno-, Entero-, Echo-, Parainfluenzaviren verursachen ebenfalls akute lymphozytäre Meningitiden. Der Vollständigkeit halber sei darauf hingewiesen, dass eine lymphozytäre Meningitis (Neurosarkoidose, Neuro-Behcet,…) nicht zwingend erregerbedingt, sondern auch im Rahmen einer immunologischen Erkrankung oder medikamentös (Immunglobuline, Nichtsteroidale Antirheumatika,…) hervorgerufen werden kann.

Der Erregernachweis gelingt bei den bakteriellen Meningitiden teilweise bereits im mikroskopischen Präparat. Die Färbung richtet sich nach der Verdachtsdiagnose. Gramfärbung bei Verdacht auf bakterielle Meningitis oder Sprosspilze, Tuschepräparat bei Kryptokokken, modifizierte Ziehl-Neelsen-Färbung oder Kinyoun-Färbung bei Verdacht auf tuberkulöse Meningitis. Die Sensitivität der Gramfärbung liegt bei etwa 50%, die der Ziehl-Neelsen-Färbung bei 20%. Die Konzentration der Bakterien im Liquor, antibiotische Vorbehandlung und der Erreger selbst haben einen entscheidenden Einfluss auf die Sensitivität der Gramfärbung: Weniger als 103 Kolonie-bildende Einheiten führen zu einer Sensitivität der Gramfärbung von bestenfalls 60%, mehr als 105 Kolonie-bildende Einheiten erhöhen die Sensitivität auf 97%. Am besten lassen sich Pneumokokken mit einer Sensitivität von 90%, am schlechtesten Listerien in der Gramfärbung nachweisen (La Scolea, Gray). Wegen der häufig hämatogenen Genese einer bakteriellen Meningitis ist die mikrobiologische Diagnostik aus ergänzenden Blutkulturen sinnvoll. Der Erregernachweis mittels Latex-Agglutination von Erreger-Oberflächen-Antigenen liefert Ergebnisse innerhalb weniger Minuten und ist deshalb als Bedside-Test geeignet. Allerdings ist die Sensitivität in Abhängigkeit von der Erregerdichte und im Falle einer Meningitis durch Meningokokken (50 bis 93%) eingeschränkt (Gray). Der Nachweis und die Differenzierung kann auch mittels molekularbiologischer Methoden PCR aus dem nativen Liquor gelingen (Radstrom). Unverzichtbar ist jedoch nach wie vor die klassische mikrobiologische Erregeranzucht und -differenzierung, die auch Voraussetzung für die Erstellung eines Antibiogramms ist.

Tabelle 2: Wertigkeit verschiedener Liquorparameter bei der Diagnostik der Meningitis
Methode Diagnose
sichernd
Differentialdiagnostisch
relevant
Therapie
entscheidend
Zellzahl
Zelldifferenzierung
Blut-Liquor-Schranke
• Gesamtprotein
• QAlb






Humorale Immunreaktion
• Intrathekale IgG-Synthese
• Intrathekale IgM-Synthese
• Intrathekale IgA-Synthese
• Oligoklonale Banden





 


 

 

Laktat
Glukose-Quotient


 
PCR
Antikörperindex
Latexagglutinationstest
Mikrobiologische Diagnostik

Bei Verdacht auf eine virale Genese der Meningitis ist der Nukleinsäure-Nachweis eine Methode, die schnell und sensitiv (über 90% in der Frühphase bei Herpesviren) den Erreger identifiziert. Allerdings halten wir den Nukleinsäure-Nachweis nur derjenigen Erreger für gerechtfertigt, für die eine kausale Therapie verfügbar ist, das sind in der Regel die Viren der Herpes-Gruppe. Lymphozytäre Meningitiden werden wesentlich häufiger durch Adeno-, RS- oder Parainfluenza-Viren hervorgerufen. Hier ist die Identifikation des Erregers bei fehlender therapeutischer Konsequenz für den klinischen Alltag von untergeordneter Bedeutung. Gelingt der Erregernachweis mittels Nukleinsäure-Amplifikation nicht, kann der Antikörper-Index (AI) mit einer Sensitivität von fast 100% die Diagnose sichern [Cinque 1996]. Für die Bestimmung dieser rechnerischen Größe sind die Kenntnis der Konzentration von Albumin, IgG und Erreger-spezifischem IgG, jeweils im Serum und Liquor nötig (Reiber 1995).  

Bei der meningitischen Form der Neuroborreliose ist der AI das Nachweisverfahren der Wahl (Leitlinien der DGN), da die Sensitivität des Nukleinsäure-Nachweises mit ca. 20% enttäuschend gering ist.

Bei Verdacht auf eine tuberkulöse Meningitis (siehe auch Neurotuberkulose) begründet die Konstellation aus Eiweißerhöhung, vermindertem Glukose-Quotient, erhöhtem Laktat mit gemischtzelliger Pleozytose den Beginn einer tuberkulostatischen Therapie. Der Erregernachweis sollte aufgrund der langfristigen, nebenwirkungsreichen Therapie unbedingt angestrebt werden, obwohl die Sensitivität von Mikroskopie (15%) und PCR (30%) gleichermaßen niedrig sind. Repetitive Untersuchungen erhöhen die Nachweiswahrscheinlichkeit. Die Anlage von Kulturen aus Liquor, Magensaft und Urin ist obligat.

Bei der Meningitis ist eine einzelne Punktion nicht ausreichend. Zum einen gelingt der indirekte Erregernachweis oft erst ab der 2. Krankheitswoche. Bei Krankheitsbildern wie der Neuroborreliose erreicht der indirekte Erregernachweis als Methode der Wahl erst ab der 8. Krankheitswoche eine Sensitivität von nahe 100% (siehe Neuroborreliose). Zum anderen sollte bei der bakteriellen Meningitis der Therapieerfolg anhand einer nach 24 Stunden abfallenden Zellzahl oder einer sich normalisierenden Blut-Liquor-Schrankenfunktion dokumentiert werden.


Literatur

Felgenhauer K, Beuche W: Labordiagnostik neurologischer Erkrankungen. Thieme Verlag Stuttgart 1999. S44 ff

Gerdes LU, Jorgensen PE, Nexo E, Wang P: C-reactive protein an bacterial meningitis: a meta-analysis. Scand J Clin Lab Invest 1998; 58: 383-93.

Gray LD, Fedorko DP: Laboratory diagnosis of bacterial meningitis. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 130-145.

Kluge H, Wieczorek V, Linke E, Zimmermann K, Witte O: Atlas der praktischen Liquorzytologie. Thieme Verlag Stuttgart 2005.

La Scolea LJ, Dryja D: Quantitation of bacteria in cerebrospinal fluid and blood of children with meningitis and its diagnostic significance. J Clin Micribiol 1984;19:187-190.

Petereit HF, Seifert K, Geiss HK, Wildemann B: Liquoranalytik in der Diagnostik Erreger-bedingter Erkrankungen des Zentralnervensystems. Nervenarzt 2005.

Radstrom P, Backman A, Quian N, Kragsbjerg P, Pahlson C, Olcen P: Detection of bacterial DNA in cerebrospinal fluid by an assay for simultaneous detection of Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, and streptococci using seminested PCR strategy. J Clin Microbiol 1994;32:2738-44.

Reiber H: External quality assessment in clinical neurochemistry; survey analysis for cerebral fluid (CSF) proteins based on CSF/serum quotients. Clin Chem 1995; 41: 256-263.1995

Spanos A, Harrell FE Jr, Durack DT: Differential diagnosis of acute meningitis: an analyis of the predictive value of initial observations. JAMA 1989; 262: 2700-7.

Viallon A, Zeni F, Lambert C, Pozzetto B, Tardy B, venet C, Bertrand JC: High sensitivity and specificity of serum procalicotinin levels in adults with bacterial meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 1313-6.

Cinque P, Cleator GM, Weber T, Monteyne P, Sindic CJ, van Loon AM. The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes simplex encephalizis: a consensus report. The EU Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Neurol Neurosurg Psych 1996;61:339-45.