Liquorfistel

Die Diagnose und Lokalisation einer Liquorfistel erworbener Ursache stellt weiterhin eine Herausforderung für viele Fachdisziplinen (u.a. Unfallchirurgie, HNO, Neurochirurgie, Kieferchirurgie) dar. Durch die Untersuchung liquorspezifischer Markerproteine kann der Nachweis einer Liquorfistel zuverlässig gelingen. Etabliert haben sich hierfür qualitative und quantitative Nachweismethoden, wie z.B. Beta-2 Transferrin oder Beta-Trace Protein (Prostaglandin-D-Synthase). Die Kenntnis liquorspezifischer Proteine hat die Spezifität des Nachweises von Liquor in unbekannten Sekreten wesentlich verbessert. Davor nutzte man als Screeningmethode viele unspezifische Liquorparameter, wie Glukose, Elektrolyte und Gesamtprotein, unter der Vorstellung, dass Liquor und Nasensekret unterschiedliche Konzentrationen dieser Analyte aufweisen. Die früheren Untersuchungen von Glucose und Kalium sind heute aufgrund der ungenügenden Sicherheit obsolet. Verwendet werden stattdessen liquorspezifische Proteine, wie z.B. Beta-2 (Tau)-Transferrin und Beta-Trace-Protein, die im Blut und im Nasensekret unter physiologischen Bedingungen entweder fehlen oder nur in wesentlich geringeren Konzentrationen vorkommen.

Beta-2-Transferrin

Das Beta-2-Transferrin unterscheidet sich von den acht bezüglich des Sialinsäuregehalts unterschiedlichen Transferrin-Isoformen in biologischen Flüssigkeiten in seinem isoelektrischen Punkt aufgrund seines reduzierten Kohlenhydrat-Anteils (desialisiertes Transferrin, Carbohydrat-defizientes Transferrin, CDT) deutlich von den Serum-Varianten. Daher gilt dieses Protein als spezifisch für den Liquor cerebrospinalis.
In Sekreten ohne Liquorbeimengung ist bei ansonsten Gesunden nur Serumtransferrin (glykosyliertes Transferrin, Sialo-Transferrin) nachweisbar. Der Nachweis von Asialotransferrin, sofern nicht auch im Serum vorhanden, gilt als beweisend für eine Liquorbeimengung in Sekreten mit einer hohen Sensitivität von 79 – 100% bei einer Spezifität von 95% (Scheithauer et al., 2007; Deisenhammer et al. 2009). Das Beta-2-Transferrin unterscheidet sich von den acht bezüglich des Sialinsäuregehalts unterschiedlichen Transferrin-Isoformen in biologischen Flüssigkeiten in seinem isoelektrischen Punkt aufgrund seines reduzierten Kohlenhydrat-Anteils (desialisiertes Transferrin, Carbohydrat-defizientes Transferrin, CDT) deutlich von den Serum-Varianten. Daher gilt dieses Protein als spezifisch für den Liquor cerebrospinalis. In Sekreten ohne Liquorbeimengung ist bei ansonsten Gesunden nur Serumtransferrin (glykosyliertes Transferrin, Sialo-Transferrin) nachweisbar. Der Nachweis von Asialotransferrin, sofern nicht auch im Serum vorhanden, gilt als beweisend für eine Liquorbeimengung in Sekreten mit einer hohen Sensitivität von 79 – 100% bei einer Spezifität von 95% (Scheithauer et al., 2007; Deisenhammer et al. 2009).

Beta-Trace

In Tabelle 1 werden die Beta-Trace-Konzentrationen in verschiedenen Körperflüssigkeiten Gesunder sowie von Sekreten von Patienten mit Liquorrhoe gezeigt. Die klinisch-relevanten Cut-off-Werte werden, nicht identisch mit Referenzobergrenzen, kontrovers angegeben. In einer Untersuchung an 140 Proben von Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Liquorrhoe wurde die Sensitivität und Spezifität des Verfahrens ermittelt. Als Referenzverfahren wurde die Beta-Trace-Bestimmung mit Hilfe eines Gelelektrophoreseverfahrens, der sogenannten Rocket-Elektrophorese eingesetzt. Bei einer Spezifität von 100% hatte eine Beta-Trace-Konzentration von mindestens 6 mg/L eine Sensitivität von 92% für den Nachweis einer Liquorrhoe. In einer weiteren Untersuchung wurde ein Grenzwert von 1,31 mg/L evaluiert, welcher der 97,5% Perzentile der Beta-Trace-Konzentration im Nasensekret von 160 Probanden entsprach. Von 30 Patienten mit einer klinisch gesicherten Liquorfistel hatten 28 eine Beta-Trace-Konzentration oberhalb des Grenzwertes von 1,31 mg/L. Die Spezifität wurde mit 100% angegeben. In einer dritten Untersuchung wird ein Grenzwert von 0,35 mg/L für den Nachweis einer Liquorrhoe vorgeschlagen.

Tabelle 1: Cut-off Werte für die diagnostische Genauigkeit einer Liquorfistel  (beta-trace protein)
Sensitivität Spezifität Rhino-/otorrhoe cut-off1 Normale nasale Sekretion
MW, (range)1
Serum
MW, (range)1
CSF
MW, (range)1
Referenz
1Alle Einheiten in mg/L
92% 100% > 6
n=33
0.9
n=107
0.5
n=34
11.1
n=20
Petereit et al. 2001
Nicht berichtet Nicht berichtet > 0,35
n=20
0.016
(0.0 – 0.12)
n=29
0.6
(0.38-0-86)
n=132
18.4
(9.4-29.2)
n=132
Reiber et al. 2003
93% 100% >1.31
(n=53)
0.4
(0.22-1.69)
n=160
0.6
(0.12-1.44)
n=116
19.6
(11.5-32.6)
n=19
Arrer et al. 2002

Die nephelometrische Bestimmung von Beta-Trace-Protein in wässrigen Sekreten, die verdächtig auf eine Liquorrhoe sind, ist ein schnelles, wenig aufwändiges und nicht invasives Verfahren zum Nachweis einer Liquorrhoe. Insgesamt weist die Methode eine hohe Sensitivität auf, und Liquorbeimengungen von 1% bis 2% zu anderen Sekreten lassen sich nachweisen. Da die bisher publizierten Referenz- und Cut-off-Werte je nach untersuchtem Kollektiv erheblich variieren bzw. überlappen, empfiehlt sich ggf. die Definition eines eigenen Cut-off-Werts. Wenn, wie üblich, eine hohe Spezifität gefordert ist, kann der o.g. Wert von 1,31 mg/L als vorläufiger Richtwert dienen.

Tabelle 2: Wertigkeit verschiedener Liquorparameter für die Diagnose einer Liquorfistel
Methode Diagnose
sichernd
Differentialdiagnostisch
relevant
Therapie
entscheidend
Zellzahl      
Zelldifferenzierung      
Blut-Liquor-Schranke
• Gesamtprotein
• QAlb
     
Humorale Immunreaktion
• Intrathekale IgG-Synthese
• Intrathekale IgM-Synthese
• Intrathekale IgA-Synthese
• Oligoklonale Banden
     
Laktat
Glukose-Quotient
     
AI (MRZ)      
Beta2-Transferrin    
Beta-Trace
(prostaglandin-D-synthase)
   

Literatur

Arrer E, Meco C, Oberascher G, Piotrowski W, Albegger K, Patsch W. Beta-Trace protein as a marker for cerebrospinal fluid rhinorrhea. Clin Chem 2002;48:939–41.

Bachmann-Harildstad G. Incidence of CSF fistula after paranasal sinus surgery: the Northern Norwegian experience. Rhinology 2007; 45(4):305-7.

Bachmann-Harildstad G. Diagnostic values of beta-2 transferrin and beta-trace protein as markers for cerebrospinal fluid fistula. Rhinology 2008; 46(2):82-5.

Deisenhammer F, Egg R, Giovannoni G, Hemmer B, Petzold A, Sellebjerg F, Teunissen C, Tumani H; EFSN. EFNS guidelines on disease-specific CSF investigations. Eur J Neurol. 2009 Jun;16(6):760-70.

Felgenhauer K, Schadlich HJ, Nekic M. Beta trace-protein as marker for cerebrospinal fluid fistula. Klin Wochenschr 1987; 65(16):764-8.     

Meco C, Oberascher G, Arrer E, Moser G, Albegger K. Beta-trace protein test: new guidelines for the reliable diagnosis of cerebrospinal fluid fistula. Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129(5):508-17.

Meco C, Arrer E, Oberascher G. Efficacy of cerebrospinal fluid fistula repair: sensitive quality control using the beta-trace protein test. Am J Rhinol 2007; 21(6):729-36.

Petereit HF, Bachmann G, Nekic M, Althaus H, Pukrop R. A new nephelometric assay for beta-trace protein (prostaglandin D synthase) as an indicator of liquorrhoea. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71(3):347-51.

Reiber H, Walther K, Althaus H. Beta-trace protein as sensitive marker for CSF rhinorhea and CSF otorhea. Acta Neurol Scand 2003; 108(5):359-62.

Scheithauer MO, Wick M, Tumani H. Laborchemische Diagnostik der Liquorrhoe. J Lab Med 2007;31(5):201–205