Demenz vom Alzheimer-Typ

Demenzerkrankungen sind definiert durch den Abbau und Verlust kognitiver Funktionen und Alltagskompetenzen. Bei den zumeist progressiven Verläufen kommt es u.a. zu Beeinträchtigungen der zeitlich-örtlichen Orientierung, der Kommunikationsfähigkeit, der autobiographischen Identität und von Persönlichkeitsmerkmalen. Häufig ist das schwere Stadium der Demenz durch vollständige Hilflosigkeit und Abhängigkeit von der Umwelt charakterisiert. Nach ICD-10 wird "Demenz" definiert als

„[…] ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung […].“

Die Anzahl der Demenzkranken in Deutschland wird auf ca. eine Million geschätzt, darunter ca. 50-70% mit Alzheimer-Demenz und ca. 15-25% mit vaskulärer Demenz.

Die klinische und neuropsychologische Untersuchung allein ist unzureichend für die ätiologische Zuordnung einer Demenz. In einer Meta-Analyse von über 50 Studien wird über eine Prävalenz potenziell reversibler Demenzursachen von 9% berichtet. Diese umfassten Erkrankungen, die nur mit labortechnischen Untersuchungen bzw. mit bildgebenden Verfahren diagnostiziert werden konnten (Clarfield et al.).

Der Liquordiagnostik kommen in der ätiologischen Diagnostik von Demenzerkrankungen zwei Funktionen zu. Sie dient dazu, Erkrankungen, für deren Vorliegen klinische Hinweise bestehen, zu diagnostizieren oder auszuschließen (z.B. entzündliche ZNS-Erkrankungen). Ferner unterstützt sie die Diagnosestellung einer neurodegenerativen Erkrankung, insbesondere der Alzheimer-Krankheit. Insbesondere sollen folgende Krankheiten mit Hilfe der Liquordiagnostik ausgeschlossen werden: Demenzerkrankungen bei Virusenzephalitiden und postviralen Enzephalitiden, Lues, M. Whipple, Neuroborreliose, Neurosarkoidose und Hirnabszess. Weiterhin können über die Liquordiagnostik Vaskulitiden, Metastasen, paraneoplastische und nicht Tumor-assoziierte autoimmune Enzephalopathien und die Multiple Sklerose abgegrenzt werden. Die aktuell klinisch relevanten Parameter einer Neurodegeneration, die im Liquor messbar sind, sind Amyloid β Peptide, Gesamt-Tau und Phospho-Tau Protein (pTau).

Die Gesamt-Tau-Konzentration im CSF spiegelt wahrscheinlich die Intensität der neuronalen Schädigung und Degeneration wider. Die höchsten Gesamt-Tau-Konzentrationen werden bei Erkrankungen wie z.B. der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gefunden (Otto M et al.). Eine moderate bis deutliche Erhöhung der Gesamt-Tau-Konzentration bei der Alzheimer-Erkrankung wurde in zahlreichen Publikationen beschrieben (Übersicht in: Lewczuk 2008, Lewczuk 2011). Die durchschnittliche Sensitivität zur Unterscheidung von Alzheimer-Kranken und nichtdementen älteren Personen anhand der Tau-Liquor-Konzentration betrug in einer großen Untersuchung 81%, die Spezifität 91% (Blennow et al. 2004). Das an Threonin181 phosphorylierte Tau-Protein (pTau181) sowie auch an anderen Aminosäure-Resten phosphorylierte Tau-Proteine (pTau199 oder pTau231) gelten als spezifischere Marker für AD. Bei der Differenzierung zwischen Alzheimer-Erkrankten und Kontrollen wurden eine mittlere Sensitivität von 80% und eine mittlere Spezifität von 92% errechnet (Andreasen et al. 2005).

Durch die proteolytische Spaltung von APP (Amyloid precursor protein) entstehen Amyloid-β-Peptide. Es liegen Untersuchungen vor, die darauf hinweisen, dass eine Konzentrationsverringerung von Aβ42 schon Jahre vor dem Einsetzen der kognitiven Störungen bei der Alzheimer-Erkrankung vorliegt (Lewczuk et al. 2005, Wiltfang et al. 2001, Lewczuk et al. 2008, Hansson et al. 2006). In der Differentialdiagnostik verschiedener Demenzerkrankungen hat die Kombination der verschiedenen Biomarker Vorteile gegenüber den Einzelwerten gezeigt. Obwohl der Aβ42/40-Quotient nicht Bestandteil der "S3-Leitlinie Demenzen"-Empfehlungen ist, zeigen die in den letzten Jahren publizierten Arbeiten, dass dieser Quotient die klinische Bedeutung der NDD-Biomarker, im Vergleich zur Analyse von Aβ42 allein, verbessert. Weiterhin scheint die Kombinierung der Biomarker die Vorhersage zu optimieren, welche Patienten mit leichter kognitiven Störung (Mild cognitive impairment, MCI) eine Demenz vom Alzheimer-Typ entwickeln werden (Zetterberg et al.2003).

Die "S3-Leitlinie Demenz" empfiehlt:

„Die kombinierte Bestimmung der Parameter beta-Amyloid-1-42 und Gesamt-Tau bzw. beta-Amyloid-1-42 und Phospho-Tau ist der Bestimmung nur eines einzelnen Parameters überlegen und wird empfohlen.“

und

„Die Ergebnisse der liquorbasierten neurochemischen Demenzdiagnostik sollen auf der Grundlage des Befundes der Routine-Liquordiagnostik und aller anderen zur Verfügung stehenden diagnostischen Informationen beurteilt werden.“

Weiterhin schlugen wir kürzlich einen Interpretationsalgorithmus vor, um eine diagnosen-orientierte Interpretation der komplexen NDD-Biomarker-Ergebnisse zu ermöglichen (Lewczuk et al 2009):

  • Ergebnisse der CSF-Messungen mit pathologischen Werten in beiden Biomarker-Gruppen (Tau/pTau und Ab) werden als „neurochemisch wahrscheinliche AD“ interpretiert.
  • Ergebnisse, die entweder normale Tau/pTau-Werte und pathologische Ab-Werte oder pathologische Tau/pTau-Werte und normale Ab-Werte zeigen, werden als „neurochemisch mögliche AD“ interpretiert.
  • Sind alle Biomarker im Normbereich, wird dies als „kein Hinweis auf organische ZNS-Erkrankung“ interpretiert.
  • Die isolierte starke Konzentrationserhöhung von Tau wird als „Verdacht auf rapid progrediente Neurodegeneration“ interpretiert.

Die präanalytische Probenbehandlung und die Lagerungsbedingungen der Proben spielen eine wesentliche Rolle. Vor allem dürfen Polystyrol- oder Glasröhrchen nicht verwendet werden. Die Liquorproben sollen nach der LP schnellstmöglich ins Labor geschickt werden (höchstens 5 Tage bei Raumtemperatur unterwegs). Wiederholte Auftau-Einfrier-Zyklen sind nicht akzeptabel (Zimmermann et al. 2011, Vanderstichele et al. 2011).

Tabelle 1: Diagnostische Wertigkeit verschiedener Liquorparameter bei der Diagnose Demenz
Methode Diagnose
sichernd
Differentialdiagnostisch
relevant
Therapie
entscheidend
Zellzahl    
Zelldifferenzierung    
Blut-Liquor-Schranke
• Gesamtprotein
• QAlb
 

 
Humorale Immunreaktion
• Intrathekale IgG-Synthese
• Intrathekale IgM-Synthese
• Intrathekale IgA-Synthese
• Oligoklonale Banden
 



 
Laktat
Glukose-Quotient
 
 
Tau-Protein
phospho-Tau
ß-Amyloid Aß 1-42
Aβ42/40-Quotient